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中国学者发现心脏疾病关键新机制:心肌损伤中存在“铁死亡”

发布时间:2019-02-01   来源:澎湃新闻   作者:贺梨萍
1月29日,国际权威学术期刊《美国科学院院报》(PNAS)在线发表了浙江大学公共卫生学院王福俤教授团队的最新研究成果,首次揭示心肌病和缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion, I/R)诱发的心脏损伤中存在新型细胞死亡类型——“铁死亡”。

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北京时间1月29日,国际权威学术期刊《美国科学院院报》(PNAS)在线发表了浙江大学公共卫生学院王福俤教授团队的最新研究成果,首次揭示心肌病和缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion, I/R)诱发的心脏损伤中存在新型细胞死亡类型——“铁死亡”。这一里程碑式重大发现为心肌病及心肌梗死等致死性心脏疾病的防治提供了崭新策略。

心脏疾病已经成为健康领域亟待解决的重要问题之一。作为一种终末分化细胞,心肌细胞的死亡将导致心肌细胞数量不可逆地减少,从而引起心脏结构和功能上的缺陷,加剧心力衰竭。研究团队认为,心肌细胞死亡的调控通路具有重大的研究价值与临床转化意义。

科学界长期研究发现,细胞死亡方式主要分为经典的坏死(Necrosis)和凋亡(Apoptosis)两大类型。然而,随着对细胞死亡机制的深入研究,程序性坏死(Necroptosis)、自噬(Autophagy)、铁死亡(Ferroptosis)、焦亡(Pyroptosis)、Parthanatos等多种新的细胞死亡方式被相继发现。而心脏疾病存在的细胞死亡类型还存在许多争议。

为研究心脏疾病中细胞死亡的作用,王福俤等人带领的团队采用多种细胞死亡抑制剂处理以及细胞死亡通路相关基因敲除小鼠发现,只有“铁死亡”特异性抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)可以显著降低抗癌药物阿霉素(DOX)导致的心脏毒性并有效提高小鼠存活率,揭示心肌损伤的重要机制是“铁死亡”。

所谓的“铁死亡”,是由于膜脂修复酶——谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)失效,造成膜脂上活性氧自由基(ROS)的积累所致,而这一积累过程依赖铁离子的参与。多种物质和外界条件均可引发“铁死亡”。此前的研究已表明,“铁死亡”与肿瘤抑制、神经元退化、抗病毒免疫反应和缺血-再灌注损伤等多种生理和病理过程有关。

王福俤团队2017年曾发表论文,利用多种铁过载基因敲除小鼠模型揭示高铁处理可诱导肝脏“铁死亡”发生。

此番在心脏损伤中发现存在新型细胞死亡类型 “铁死亡”后,研究团队还进一步寻找到DOX心肌病模型中铁死亡发生过程的关键调控因子,即血红素加氧酶-1(Hmox1)。使用Hmox1抑制剂可明显缓解DOX小鼠心脏中铁死亡的发生发展,并保护心脏功能;反之,加载血红素诱导Hmox1过表达则效果相反。

而Hmox1介导心肌细胞“铁死亡”的机制则是,Hmox1的激活介导自由铁离子从血红素中释放出来,蓄积在心肌细胞从而诱发了“铁死亡”。

研究团队除阐明了分子调控机制外,还研究发掘了5种预防心脏损伤的有效途径,包括铁死亡抑制剂Fer-1、铁螯合剂DXZ、线粒体抗氧化剂MitoTEMPO、血红素加氧酶(Hmox1)特异性抑制剂锌原卟啉(ZnPP)以及低铁膳食。

其中,给予“铁死亡”抑制剂阻断铁死亡可明显减轻缺血再灌注导致的急性和慢性心脏损伤,为临床上心肌梗死等心脏疾病提供了非常有前景的新思路和新策略。

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